两年后，即康熙十二年春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙乘势作出了令其移藩的决定。
而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准，在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。
对于吴三桂的真实意图，康熙非常清楚，他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。
于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地处理撤藩事宜。
十一月，吴三桂诛杀云南巡抚朱国治，自称天下都招讨兵马大元帅，提出“兴明讨虏”，起兵造反。
由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省、湖南的衡州。
福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。
而与此同时，蒙古准噶尔部、西藏达癞喇嘛、罗刹国亦相继起兵攻伐清廷，一时之间，天下狼烟四起，清廷被多路围攻，节节败退。
